프로포폴

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[1] 법 제2조 제2호, 각 목별로 구분. 제2호의 성분을 포함한 혼합물질/제재는 바목에 의해 마약으로 분류되나, 한외마약은 제외됨.				}}}}}}}}}

프로포폴 Propofol

<colbgcolor=#3c6,#272727> 다른 이름	<colbgcolor=#fff,#121212>디프리반(Diprivan)
ATC 코드	N01AX10
성분 및 함량	프로포폴 10mg
성상	무색투명한 앰플 또는 바이알에 백색의 전질 균등한 유탁액이 든 주사제
제조사	아스트라제네카 한국아스트라제네카( 대한민국) 동국제약 등(제네릭)
투여 방법	정맥 또는 정맥내 점적주사
허가일	1989년 1999년 12월 22일(취하) 마약류관리법으로 관리
분류 정보
일반·전문 여부	전문의약품
단일·복합 여부	단일제제
약동학 정보
생체 이용률[1]	미상
대사	간
생체 반감기	1.5–31시간
배출	소변

대두유 프로포폴 수용액

1. 개요2. 특징3. 오용4. 합성

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1. 개요

프로포폴(Propofol), 상품명 포폴(Pofol) 또는 디프리반(Diprivan)은 세계적으로 가장 널리 쓰이는 페놀류 정맥 마취제이다. 전신마취 시에는 마취 유도 및 유지에 사용되며, 그보다 더 적은 용량으로 수면 내시경이나 성형수술 등에도 사용된다.

비교적 최근인 1973년 영국 ICI(Imperial Chemical Industries)의 수의학자 존 버나드 글렌(John Baird Glen, 1940 ~ ) 박사[2] 연구팀에서 개발, 1977년 임상을 거쳐 1989년 미국 식품의약국의 허가를 받은 신생 마취제이나, 탁월한 마취 효과와 빠른 의식 회복, 적은 부작용으로 기존의 티오펜탈나트륨 등 바르비투르 계열(barbiturate) 마취제를 대체하며 큰 수요를 얻었다. ICI는 이후 제네카(Zeneca)로 분리되어 스웨덴의 아스트라AB(Astra AB)와 합병해 아스트라제네카가 되었으며, 이곳에서 개발과 생산을 계속하고 있다. 또 오늘날에는 각국에서 여러 제네릭 약품이 생산되고 있으며, 한국에서는 동국제약의 제네릭이 널리 쓰인다.

이 약은 2009년 마이클 잭슨의 주치의가 치사량을 투여해 사망에 이르게 된 것을 시작으로 대중의 많은 관심을 받기 시작하였으며, 대한민국에서는 2009년 이후 일부 오남용 사례가 사회적 반향을 일으킨 탓[3]에 2011년에 '마약류 관리에 관한 법률'에 따라 마약류 향정신성의약품으로 지정되었다. 프로포폴을 마약류로 지정한 것은 한국이 세계 최초였는데, 이에 당시 개원의협회를 비롯한 의료계는 "빈대 잡느라 초가삼간을 다 태우는 격"이라 비판하며, 탁월한 마취제인 프로포폴의 취급이 어려워지는 것에 대해 반대의 목소리를 낸 바 있다. #

미다졸람, 케타민과 함께 수면마취제 3총사로 불리기도 한다. 그러나 수면마취제 3총사는 누가 만들어 낸 말인지 모르겠지만 정확히 말하면 수면마취제라는 것은 없다. 진정효과가 있을 뿐이다. 마취에 사용되는 약품 중 정맥 마취제과 흡입 마취제가 있으며, 이들 중 정맥 마취제를 마취 용량 이하의 저용량으로 사용하였을 경우 '진정효과'를 내므로 간단한 시술 시 환자를 진정시키는 데에 사용하기에 수면마취제라는 말이 통용되는 것이다. 의사 왈 "그거 실제로 수면하는 게 아니라 뇌가 잠들었다 깨어났다고 착각하는 거에요"라고 할 정도.

케타민은 아예 마약의 일종으로 분류될 정도로 부작용이 크고, 프로포폴은 미다졸람보다 예후는 좋으나, 호흡억제가 강해서 수면내시경 중 사망의 상당수가 프로포폴에 의한 호흡억제로 발생한다. 미다졸람은 향정신성의약품으로 분류되는데, 벤조디아제핀 계통 중에서는 효과가 가장 크면서 동시에 부작용도 가장 심한 편이지만 프로포폴보다는 안전해서 수면내시경에서 가장 선호되는 약물이다. 특히 상업성보다 안정성을 중요시하는 대학병원 및 공공병원에서는 수면내시경할 때, 대부분 미다졸람을 사용한다. #

현재 법적으로 분류된 '마약류' 안에 '마약'과 ' 향정신성의약품'이 속해 있다. 케타민은 마약이 아니라 향정신성의약품이며, 미다졸람과 프로포폴 역시 향정신성의약품이다.

2. 특징

일반적으로 부작용이 적은 마취제로 선호되지만, 이론상 부작용이 아예 없는 건 아니다. 대표적인 부작용으로는 과량으로 투여했을 경우에 발생할 수 있는 호흡억제 문제가 있다. 물론 의사가 아주 돌팔이가 아니라면 정상적인 의료기관에서 제대로 된 의료인이 옆에서 관리하는 경우 전혀 문제가 없다. 대량으로 투여하는 경우에 문제가 없는 약물은 사실상 없으며, 대부분의 약물 관련 사고는 일반인이 정해진 수치를 초과하여 오남용 했을 경우에 생기는 것이다. 프로포폴도 의사의 처방없이 개인이 무분별하게 투여하는 경우 이런 문제가 생기는 것.

이 부작용을 제외하면 아나필락시스같이 급격하게 생명에 위해를 초래하는 부작용도 없고, 중독성 문제도 거의 없어서 사실 약 자체는 굉장히 안정적인 약이다. 하지만 문제는 이 약이 일으키는 환각 효과인 다행증이 문제인데 다행히 이러한 다행증은 사실 모든 사람에게 일어나는 게 아니며 매번 일어나는 것도 아니다.

몰지각한 연예인들과 일반인들이 환각 효과를 지속적으로 느끼고자 불법으로 구하여 수십, 수백 회에 달하는 투여를 통해 오남용이 이루어지면 프로포폴도 당연히 문제가 생긴다. 결국 일부 사람들의 즐거움을 위해 과도하게 이용하기 시작한 이후로 프로포폴은 점차 '마약류'에 준하는 규제를 받게 되었다. 대장내시경 등에 필수적으로 쓰이던 프로포폴 대신에 효과가 좀 부족한 미다졸람 등을 사용하게 만든 계기가 바로 이것이다.

식품의약품안전청 마약류 관리과에서는 "프로포폴은 마약처럼 기분이 좋은 환각 효과를 나타내 계속 투약하게 되는 정신적 의존성이 매우 높다."고 언급하고 있다. 이는 프로포폴이 향정신성의약품으로 지정된 주 원인들 중 하나이기도 하다. 다른 향정신성의약품인 벤조디아제핀도 신체적 중독성은 없다지만 심리적 의존성이 매우 높다.

프로포폴은 잠을 불러 일으키는 GABA 수치를 높여 뇌 기능을 억제하는데, 이때 뇌의 도파민 조절 기능도 마비되어 엄청난 양의 도파민이 뿜어져 나온다. 도파민은 뇌에 작용하는 신경전달물질의 하나로서 즉 맛있는 음식을 먹을 때나 기쁜 순간에 많은 양의 도파민이 분비된다. 프로포폴이 도파민을 비정상적으로 많이 분비시키지만 마약처럼 신체적 중독성이 없다는 건 체내에서 빨리 사라지기 때문이다. 또한 프로포폴로 마취되어 잠이 들면 환각을 느낄 수도 없다. 하지만 프로포폴의 양을 마취되지 않을 정도로 줄여서 맞으면 환각을 느낄 수 있기 때문에, 처음에는 양을 조금씩 맞다가 정신적 의존성이 생겨서 뇌의 보상회로가 자극되기 시작하면 시간이 지날수록 양이 점차 늘어나서 결국 중독되고 만다. 또한 예를 들어 처음에는 프로포폴 한번 투여에 나타나는 효과가 100이라면 가면 갈수록 효과가 떨어져 네번 다섯번 맞아야 동일한 효과가 나타나는 식으로 내성이 생기기 때문에 투여량과 투여 횟수도 갈수록 늘어날 수밖에 없다.

단지 프로포폴은 소수성물질이라 대두유와 달걀 레시틴을 이용해 에멀전화시켜 정맥주사한다. 그 결과 주사약이 우유처럼 보인다 하여 은어로 '우유주사'라고도 불리운다. 당연하게도 기름을 섞으면 부패가 빨리 진행되기 때문에 이로 인한 사고도 종종 일어난다.

일반인들은 수면내시경 검사 등을 받을 때 이 약을 경험할 수 있는데, 약물 투여 시 약간의 혈관통이 있으며 전신 마취되는 것과 비슷하게 수 초만에 기억이 끊기게 된다. 정확히는 가수면 상태에 들어가는 것이지만, 검사 도중의 일을 기억하지 못하기 때문에 환자 입장에서는 약물 투여 후 퍼뜩 정신을 차려보니 이미 검사를 다 마치고 침대에 누워 있는 상황이 된다.

평소 카페인이나 알콜섭취가 많거나, 벤조디아제핀류 신경안정제 및 수면제 등 GABA에 영향을 끼치는 약물을 복용할수록 프로포폴 마취효과가 잘 안 나기도 한다. 그래서 프로포폴이 사용되는 시술 시엔 며칠 전부터 술과 커피 등을 끊는 것이 좋다. 특히 신경안정제를 상습 복용하는 경우 프로포폴로 잠들었다가 일어나면 숙면은 커녕 몸이 이상하고 기분이 매우 불쾌할 수 있다.

복합부위통증증후군의 통증이 매우 심할 경우에도 효과가 잘 안 나는 경우가 있다.

3. 오용

일부 악덕 의료업자들이 '잠을 푹 잘 수 있어 피로가 싹 가시고 기분도 상쾌해진다'라며 마구잡이로 투약했다. 특히 연예인 등 잠을 충분히 자기 어려운 직업군의 사람들이 짧고 개운한 수면을 위해 남용하는 경우가 많아 사회적 문제가 되기도 했다.

하지만 애초에 프로포폴은 수면제가 아니다. 단지 기억중추를 마비시켜 기억이 나지 않게 할 뿐이다.[4] 본 문서 상단에 "수면마취제도 실제로 수면하는 게 아니라 그냥 뇌가 착각하게 만든다"라고 한 서술이 바로 이 내용을 말하는 것이다.

2012년 여름, 한 산부인과 의사가 프로포폴로 사망한 환자의 시신을 유기한 사건이 일어났다. 관련 기사 그 이면엔 희생자에게 프로포폴 이외의 혼합 약물을 상습적으로 투약한 내력이 있다는 사실이 드러났다. 의사가 프로포폴을 투약하던 환자가 사망하자 시신을 공원 주차장에 유기한 것.[5] 2017년에는 외과 의사가 프로포폴 남용으로 사망한 환자의 시신을 바다에 유기했다가 체포되는 유사한 사건이 발생하기도 했다.

사실 엄밀한 의미에서 이 중독이 육체적인 중독은 아니다.[6] 심리적인 의존으로 보면 된다. 에이미가 이 프로포폴을 사용한 사실이 알려지는 바람에 징역 1년형을 받아 연예인 인생이 끊어졌다는 기사가 보도되기까지 했다.

2009년 식약청에서 마약 지정을 검토했으나 의협의 반대로 유보했다. 결국 2010년 8월 당시 식품의약품안전청 [7]에서 향정신성의약품 지정을 결정했고 관련 기사1 관련 기사2 2011년 향정신성의약품으로 지정되어 마약보다 한 단계 아래 관리를 받게 되었다. 2012년 10월에는 간호조무사가 불법적으로 몰래 프로포폴을 빼돌려 외부에 판매해 막대한 수익을 올린 사건이 있었다. 2013년 1월에는 유명 연예인인 이승연이 프로포폴을 불법 상습 투여한 혐의로 입건되어 연예 활동이 중단되었으며, 추가 조사로 3월에는 이승연을 비롯한 배우 박시연, 장미인애가 불구속 기소되고 방송인 현영도 약식 기소되었다. 기소 기준은 2011년부터 받아온 프로포폴의 시술 횟수이며 박시연 185회, 이승연 111회, 장미인애 95회, 현영 42회로 현영은 상대적으로 적게 받아 법정까지는 가지 않고 벌금을 내는 선에서 약식 기소되었다[8].

이에 검찰은 "시술을 할 때 투약해도 적절한 처방이 아니거나 과다 투약일 경우 불법"이라고 강조하였다.

술을 마시고 이걸 투여하면 매우 위험하다. 꽐라 상태는 호흡이 곤란해지는 상태인데, 술은 프로포폴의 부작용을 증가시켜 생명의 위협이 된다. 마이클 잭슨의 사망 원인이 된 약이기도 하다. 마이클 잭슨의 주치의 콘래드 머레이는 프로포폴을 과다 투여하여 과실치사로 죽음에 이르게 하였다.[9]

이런 오용 사건은 중독법이 발의가 된 계기 중 하나가 되기도 했다.

비슷한 작용을 하는 약품으로 에토미데이트가 있는데, 제2의 프로포폴로 불리며 마찬가지로 백색의 전신 마취제이다. 박근혜 정부의 청와대에서 에토미데이트를 2014년과 2015년에 두 번 사들인 것이 알려지면서 파문이 일어났다. 관련기사

2019년에도 성형외과 의사가 동거녀의 불면증을 이유로 프로포폴을 병원도 아닌 아파트에서 처방전 없이 불법으로 투약하여 사망에 이르게 한 사건이 발생했다. 자세한 내용은 논현동 성형외과 의사 프로포폴 과실치사 사건 문서로.

연예계에서는 심심하면 프로포폴 투약사건이 터지고 있다. 에이미가 이쪽으로 유명하고, 브라운아이드걸스 멤버 가인이 프로포폴을 불법 투약하여 벌금형으로 약식기소된 것이 뒤늦게 알려지기도 했고, 최근에는 하정우와 유아인이 프로포폴 투약으로 충격을 주었다. #

지하철역에서 주사기로 프로포폴을 투약한 간호조무사가 경찰에 붙잡히는 사건 또한 일어났다. 병원에서 폐기한 프로포폴을 지퍼백에 담아 불법적으로 사용한 것으로 알려졌다. #

4. 합성

프로포폴은 마약류관리법에 의해 규제되고 있을 뿐만 아니라 제조에 사용되는 시약의 구입 또한 제한되어 있으므로 제조를 시도해서도 안 되고, 개인 신분으로 제조할 수도 없다. 또한 합성을 시도할 정도의 제반 지식이 있는 사람은 더더욱 잘 알겠지만, 합성 과정을 논하는 것과 실제 합성을 수행하는 것은 살인 사건이 담긴 시나리오를 쓰는 것과 실제 살인을 저지르는 것에 맞먹는 차이가 있다는 것을 밝혀 둔다[10].

프로포폴은 ortho 위치에 2개의 iPr기가 치환된 phenol에 해당한다. 이때 F-C alkylation 등의 EAS를 이용해 단순히 iPr기를 도입하려고 시도할 경우, electronic factor와 steric factor 모두가 para위치에서의 치환을 선호하기에 propofol을 주생성물로 얻기 어렵다[11][12].

ortho 위치에 위치선택적으로 작용기를 도입할 수 있는 수단은 여러 가지가 존재하나[13], 이들은 propofol과 같은 간단한 분자를 합성하는 데 비용 효율적이지 못하거나 적용하기 적합하지 않다. 이에 따라 보고된 합성 중 적지 않은 수가 para 위치에 추후 제거 가능한 작용기를 도입하는 방식을 이용한다[14]. 아래는 carboxyl group을 도입해 반응을 진행시킨 후 decarboxylation한 예이다[15].

[1] (pharmacokinetic) bioavailability; 생물학적 가용능, 생물학적 이용도, 생물학적 이용가능성. [2] 같은 영어명은 "이언 글랜(Iain Glen)" [3] 의료인, 연예인들, 부유층 일반인들, 의료계종사자 등 상대적으로 프로포폴에 접근이 용이한 사람들(재력, 업무상 접근성) 이 프로포폴을 마구잡이로 쓰고, 내성이 강해져 사망 사고까지 발생하면서 크게 물의를 일으킨 이후, 마약류로 취급이 제한되어 버리고 말았다. 한마디로 마약에 준하는 등급으로 취급받게 된 것. 하지만 어디까지나 소기의 목적은 의료용 마취제인 데다, 현재도 그 목적으로 널리 사용되고 있기 때문에 생산, 제조, 판매, 소비가 모두 봉쇄되는 마약들에 비해서 그 취급이 완화되어 있기는 하다. [4] 성형수술 의료실태를 고발하는 유튜버 닥터벤데타로 활동하던 김선웅 의사는 수술 도중 환자가 잠에서 깨어나 고통스럽다는 의견을 피력하거나 때로는 비명을 지르는 등의 사례도 있다고 언급했다. 이런 경우 약을 다시 투약해 도로 재우는 데 수술 과정이 끝나고 나면 환자는 수술 도중의 일을 전혀 기억하지 못한다고. [5] 이때 언론에서 프로포폴보다는 우유 주사라는 이름으로 보도하였고, 그 뉘앙스 때문에 우유 주사가 검열삭제를 뜻하는 단어인 줄 아는 사람들도 많았다. 또 검찰에서도 이렇게 오해를 했는지 육봉이라는 말을 썼고, 대형 신문사 같은 데서도 성관계의 은어라고 보도했다. 그러나 검찰에서 연예인들을 수사한 결과를 내고, 언론에 뿌리자 '우유주사 = 프로포폴' 이라는 공식이 굳어졌다. 그리고 검찰의 육봉 발언은 흑역사가 되었다. [6] 육체적인 의존성(끊었을 경우 단순히 하고 싶다는 생각으로 끝나는 것이 아니라 손발떨림, 부정적 감각 경험 등의 육체 반응이 나타나는 것)이 있었다면 예전에 마약류로 분류되어 관리 체계가 지금보다 훨씬 엄격해졌을 것이다. 그렇지 않다는 것 자체가 육체적 의존성은 없다는 증거. [7] 국무총리실 직속 '처'로 승격된 것은 박근혜 정부 때이다. [8] 현영은 동년 9월에 복귀했는데 본인이 자숙하고 복귀하는 동안 나머지 여성 연예인 3명은 혐의를 부인하고 법정 공판을 벌이느라 동년 12월까지 걸리는 등 엄청 오래 걸렸다. [9] 그 이외에도 침대에서 심폐소생술을 한다거나 911 전화를 미루는 등 이상한 행동을 한 것도 원인이다. 심지어 그 사람은 심장 전문의였다. [10] https://www.masterorganicchemistry.com/2011/06/07/class-exercise-synthesis-of-illegal-drugs/를 읽어 보자. [11] O의 inductive effect로 인해 ortho 위치의 전자밀도가 감소한다. 또한 iPr기는 상당히 bulk한 편에 해당하기에 steric hindrance도 존재한다. 다만 ortho 위치의 탄소는 2개, para 위치의 탄소는 1개이기에 이 영향이 약간 상쇄되기는 한다. [12] 직접적인 alkylation을 통한 합성이 불가능한 것은 아니다. alkylating agent로 iPrOH를 사용하면 hydroxyl group과의 수소결합으로 인해 선택성을 높일 수 있으며, 기체상 반응 및 적절한 촉매 조건 하에서라면 실험실 환경에서는 56% 수준의 선택성을 얻는 것도 가능하다는 것이 보고된 바 있다. 참고 : RSC Adv., 2014, 4, 32467. doi:10.1039/C4RA03004D [13] directed ortho-metalation, Claisen rearrangement, Fries rearrangement 등 [14] 아래의 예시 외에도 실험실 수준에서 사용 가능한 방법은 많다. Sulfonylation 이후 수성 산 조건에서 제거하는 것이 대표적이고, nitration → reduction을 거쳐 diazonium salt로 만든 후 H로 치환할 수도 있다. Halogenation하고 Mg, Li 등으로 metallation한 후 산 처리하는 것도 생각해 볼 수 있다. 물론 실용성을 기대하기는 어렵지만, 굳이 찾자면 이 외에도 방법은 무궁무진하다. [15] Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 152. doi:10.1021/op400300t