종양억제유전자

1. 개요2. 2회 타격 가설 (Two-hit hypothesis)3. 예시

3.1. RB3.2. p533.3. p163.4. APC3.5. VHL3.6. CDH13.7. BRCA1, BRCA2

1. 개요

Tumor Suppressor Gene / 腫瘍抑制遺傳子

종양억제유전자는 세포의 무분별한 증식을 촉진하는 종양유전자(oncogene)와 달리, 세포의 증식을 조절해 종양의 발생을 억제하는 유전자이다. 이러한 종양억제유전자에 돌연변이가 발생하면 세포의 증식을 억제하지 못해 종양이 발생할 수 있다.

2. 2회 타격 가설 (Two-hit hypothesis)

미국의 의사 Alfred G. Knudson에 의해 제안된 가설로, 망막모세포종을 연구하며 내놓은 가설이다. Knudson 가설(Knudson hypothesis)라고도 부른다. 이 가설은 가족성(familial) 종양이 산발적(sporadic) 종양보다 일찍 발생하는 이유를 설명한다.

RB 대립유전자 2개 모두에 돌연변이가 발생해야 망막모세포종이 발생할 수 있다.
RB 대립유전자 중 하나에 선천적으로 돌연변이를 가지고 있는 환자의 경우, 나머지 1개의 대립유전자의 돌연변이만으로도 망막모세포종이 발생한다. 이렇게 발생하는 경우를 가족성 망막모세포종이라고 한다.
RB 대립유전자의 선천적 돌연변이가 없는 경우, 동일한 세포의 두 RB 대립유전자에 각각 돌연변이가 이루어져야 망막모세포종이 발생한다. 이러한 방식으로 일어나는 경우를 산발적이라고 부른다. 이러한 돌연변이가 일어날 확률은 매우 낮기 때문에, 산발적인 사례는 가족성 망막모세포종보다 더 늦은 나이에 발생한다.

3. 예시

3.1. RB

세포 주기를 조절하는 핵심적인 단백질, pRb[1]를 발현하는 유전자이다. 위 그림은 P53과 P53 관련 경로에 관여하는 유전자들의 돌연변이에 의해 E2F가 과발현되는 경로를 보여주고 있다. P53은 E2F에 결합하여 E2F를 억제하는데, E2F는 세포주기의 G1기에서 S기로 넘어가는데 필요한 유전자들을 발현하는 전사인자이다.

성장인자(growth factor)의 자극이 있다면, CDK4,6/Cyclin D, CDK2/Cyclin E가 활성화되고, 이는 RB의 과인산화(hyperphosphorylation)을 통해 RB를 E2F에서 떼어낸다. 따라서, E2F는 RB의 억제를 받지 않게 되고, E2F에 의해 DNA를 복제하는 S기로의 전환이 일어날 수 있다. RB의 돌연변이는 망막모세포종, 골육종(osteosarcoma)을 유발한다.

RB의 억제는 바이러스에 의해서 발생하기도 한다. 인유두종 바이러스(human papiloma virus)의 E7 단백질, 폴리오마바이러스(polyoma virus)의 큰 T항원(large T antigen), 아데노바이러스의 E1A 단백질 등은 RB를 억제하여 종양을 유발할 수 있는 바이러스성 종양단백질(viral oncoprotein)이다.