1. 개요2. 원인3. 유형
3.1. 관절과운동성 EDS(hEDS)3.2. 클래식 EDS(cEDS) 3.3. 혈관형 EDS(vEDS)3.4. 척추측만형 EDS(kEDS) 3.5. 관절탈구형 EDS(aEDS) 3.6. 피부형 EDS(dEDS) 3.7. 취성각막 증후군(BCS) 3.8. 유사클래식 EDS(clEDS) 3.9. Spondylodysplastic EDS(spEDS) 3.10. Musculocontractural EDS(mcEDS) 3.11. 근병증 EDS(mEDS) 3.12. 치주 EDS(pEDS) 3.13. 심장판막 EDS(cvEDS)
4. 증상5. 진단6. 지원7. 사례1. 개요
Ehlers-Danlos syndrome
콜라겐 형성에 문제가 생기는 유전적 결합조직 장애의 일종이다.
유연한 관절, 잘 늘어나는 피부 및 비정상적인 흉터 형성이 대표적인 증상이다.
합병증에는 대동맥 파열, 관절 탈구, 척추측만증, 만성 통증, 관절염 등이 있다.
2. 원인
단백질 콜라겐 구조의 생성이나 처리에 결함을 일으키는 유전자 변이에 의해 발생한다. 부모로부터 상염색체 우성이나 열성으로 물려받거나 정자나 난자의 유전자 변이로 인해 생길 수 있다.EDS를 일으킬 수 있는 것으로 알려진 변이는 19가지가 있다.
EDS와 관련된 유전자는 아래와 같다.
ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FKBP14, PLOD1, TNXB, AEBP1, B3GALT6, B4GALT7, C1R, C1S, CHST14, COL12A1, DSE, PRDM5, SLC39A13, ZNF469
해당 유전자에 변이가 있다고 해서 무조건 EDS는 아니다. 예를 들어, COL1A2 유전자 변이 중에서 chr7:94417738 위치에서 G가 아닌 T를 가지는 변이의 대립유전자 빈도는 유럽인의 경우 0.049%에 불과하지만 한국인은 37.45%이다. [1] 즉, 이 유전자를 단 하나도 가지고 있지 않는 경우는 한국인의 39.12%에 불과하고, 둘 다 가진 사람은 14%나 된다는 것. EDS 관련 유전자에 변이가 있다고 해서 모두 EDS라거나, 건강에 악영향을 준다고 단정지을 수는 없다는 것이다.
현재까지 밝혀진 유전적 변이는 EDS 전체 환자의 10% 정도가 특정 유전자 변이로 인해 EDS가 발생한다는 것을 설명하는 수준에 불과하다. 나머지 90%의 EDS는 아직까지 유전적 변이에 대한 단서가 없는 hEDS의 경우가 많다. 그러나 유전경향성과 증상들을 통한 임상적 진단이 가능하다. 유전적 변이에 대한 비율이 낮음에도 불구하고 유전자 검사가 필요한 이유는 치명적인 유형과 대동맥 박리 및 파열과 관련이 높은 것들을 파악하고 생명에 위협이 되거나 치명적인 상황에 대한 예후를 미리 알고 여러 수술적 상황이나 평소 외상에 대한 주의를 기울이기 위함이다.
3. 유형
3.1. 관절과운동성 EDS(hEDS)
관절과운동성 EDS(hEDS)[2]는 주로 큰 관절과 작은 관절 모두가 보통 사람보다 많이 꺾이는 증상을 특징으로 한다. 관절의 탈구(또는 부분탈구)가 자주 일어날 수 있다. 일반적으로 이 변이를 가진 사람들은 피부가 부드럽고 쉽게 멍이 들고 만성적인 근육, 뼈 통증이 있을 수 있다. 다른 타입보다 피부에 영향을 덜 미친다. hEDS는 EDS의 19가지 유형 중 가장 일반적이다.임신한 여성은 진통 전 양막 파열, 마취로 인한 혈압 강하, 매우 빠르고 활동적인 진통, 출혈의 위치 이상에 주의해야 한다. hEDS가 있는 산모는 아기를 돌보는 데 각별한 주의를 기울여야 한다. 산모는 팔 다리의 약한 결합 조직으로 인한 낙상, 산후우울증(일반 인구보다 흔함), 출산 과정에서 생긴 상처를 주의해야 한다.
현재 EDS의 13개 유형 중 12개는 유전자 검사로 테스트할 수 있지만 hEDS는 유전적 원인이 잘 알려지지 않았다. 최근 여러 연구에서 hEDS를 일으키는 유전자를 발견하려고 시도하고 있다. COL3A1, TPSAB1, TNXB 유전자가 hEDS와 관련이 있다는 보고가 나오고 있다.
유전자 검사가 없기 때문에 환자가 신체적 특성에 대해 알고 있는 것을 기반으로 hEDS를 진단한다. 일반적인 증상 외에 결합 조직 문제, 근골격계 문제가 있을 수 있다.
3.2. 클래식 EDS(cEDS)
클래식 또는 일반적 EDS[3]는 매우 잘 늘어나는 피부로 연약하고 쉽게 멍이 들며 관절의 과운동성을 특징으로 한다. Molluscoid pseudotumors(압박점에 발생하는 석회화된 혈종)과 spheroids(팔뚝과 정강이에 지방이 포함된 낭종)도 종종 발견된다. 피부가 잘 늘어나는 특징으로 인해 생긴 상처가 아물지 않은 상처가 발견된다. 운동 발달이 지연되고 근육긴장저하가 발생한다.COL5A2, COL5A1의 유전자 변이로 인해 발생한다. 드물게 COL1A1 변이로 발생한다.
수영, 실내 자전거, 앉아서 하는 근력 운동, 스트레칭, 요가, 필라테스와 같은 NWB 운동(비체중부하 운동)이 근육긴장저하 문제에 도움이 된다고 알려있다.
염증을 줄이는 약과 생활습관이 관절 통증 저하에 도움이 된다고 알려져 있다. 상처는 깊게 봉합하고 보통의 경우보다 더 오래 봉합을 유지해야 한다.
3.3. 혈관형 EDS(vEDS)
혈관 EDS[4]는 피부가 얇고 반투명하며 극도로 연약하고 쉽게 멍이 든다. 그리고 쉽게 파열될 수 있는 연약한 혈관과 장기를 가지는 것이 특징이다. 일부 사람들은 키가 작고 머리카락이 가늘며 큰 눈, 작은 턱, 움푹 들어간 볼, 얇은 코와 입술 등 특징적인 외모를 가지고 있다. 관절 과신전이 있지만 일반적으로 작은 관절(손가락, 발가락)에 국한된다.다른 일반적인 특징으로는 만곡족, 힘줄이나 근육 파열, acrogeria(손과 발 피부의 조기 노화), 조기 발병 정맥류, 기흉, 잇몸 후퇴, 피하지방의 감소를 보인다.
COL3A1 유전자 변이로 인해 발생할 수 있다. 드물게 COL1A1 변이도 원인이 된다.
3.4. 척추측만형 EDS(kEDS)
EDS 척추측만형[5]은 출생 시 심각한 근육긴장저하증, 운동 발달 지연, 진행성 척추측만증(출생 시부터 존재) 및 공막 취약성과 관련 있다.이 사람들은 쉽게 멍이 들고 파열되기 쉬운 연약한 동맥, 비정상적으로 작은 각막 및 낮은 골밀도을 가질 수 있다.
다른 일반적인 특징으로는 길고 가느다란 손가락(arachnodactyly), 비정상적으로 긴 사지, 함몰된 가슴(오목가슴) 또는 튀어나온 가슴이 특징인 marfanoid habitus가 있다.
PLOD1 유전자의 변이에 의해 발생하거나 드물게 FKBP14 유전자의 변이에 의해 발생할 수 있다.
3.5. 관절탈구형 EDS(aEDS)
관절탈구형 EDS[6]는 심각한 관절 과운동성 및 선천성 고관절 탈구가 특징이다.다른 일반적인 특징으로는 쉽게 멍이 드는 연약하고 잘 늘어나는 피부, 근육긴장저하, 척추후만증, 척추측만증, 골감소증이 있다.
유전자 COL1A1 및 COL1A2의 변이가 원인이다.
3.6. 피부형 EDS(dEDS)
피부형 EDS[7]는 심한 멍과 흉터를 유발하는 극도로 연약한 피부, 늘어진 피부, 관절과신전, 탈장이 특징이다.ADAMTS2 유전자 변이가 원인이다. 11건 정도가 보고될 정도로 극히 드물다.
3.7. 취성각막 증후군(BCS)
취성각막 증후군은 각막의 진행성 얇아짐, 조기에 발병하는 진행성 원추각막, 근시, 청력 상실, 청색 공막을 특징으로 한다. 관절과신전과 잘 늘어나는 피부와 같은 클래식 유형의 증상도 자주 나타난다.BCS에는 두 가지 유형이 있는데, 1형은 ZNF469 유전자의 변이로 인해 발생하고, 2형은 PRDM5 유전자의 변이로 발생한다.
3.8. 유사클래식 EDS(clEDS)
유사클래식 EDS는 벨벳같은 피부 질감과 위축성 흉터가 없는 잘 늘어나는 피부, 재발성 탈구(대부분 어깨와 발목)가 있거나 클래식 유형과 유사한 관절 과운동성, 쉽게 멍이 드는 피부 또는 반상출혈(출혈로 인한 피부 변색)을 특징으로 한다.TNXB 유전자 의 변이로 인해 발생할 수 있다.
3.9. Spondylodysplastic EDS(spEDS)
Spondylodysplastic EDS는 저신장, 근긴장저하증(심한 선천성에서 경미한 후발성까지), 사지의 구부러짐을 특징으로 한다.B4GALT7 변이의 동형접합이나 B3GALT6 유전자로 발생한다. 이 유전자에 변이가 있는 사람은 후만증, 가늘어지는 손가락, 골다공증, 대동맥류 및 폐 문제가 있을 수 있다.
조금 다른 경우는 SLC39A13 유전자에 의해 발생할 수 있다 . 이 유전자에 변이가 있는 사람은 돌출된 눈, 주름진 손바닥, 점점 가늘어지는 손가락, 말단 관절의 과운동성을 보인다.
3.10. Musculocontractural EDS(mcEDS)
Musculocontractural EDS는 내전-굴곡 구축, 내반족(만곡족), 특징적인 두개안면 특징, 피부 특징(피부 과신전성, 타박상, 위축성 흉터, 손바닥 주름 증가)을 보인다.CHST14 유전자 변이로 인해 발생할 수 있다.
3.11. 근병증 EDS(mEDS)
근병성 EDS(mEDS)는 3가지 주요 기준으로 특징된다: 나이 들면서 줄어드는 근육 긴장도 또는 근육 위축, 무릎, 엉덩이, 팔꿈치의 근위 관절 구축, 원위 관절(발목, 손목, 발).이 장애는 COL12A1 변이의 상염색체 우성 또는 열성으로 유전될 수 있다.
3.12. 치주 EDS(pEDS)
치주 EDS(pEDS)는 상염색체 우성 질환으로 소아기 또는 청소년기의 중증 및 난치성 치주염, 치은 결여, 경골 전치반이 유발되며, 가족력을 가진다.검사는 C1r 단백질에 영향을 미치는 C1R 또는 C1S 유전자의 변이를 확인한다.
3.13. 심장판막 EDS(cvEDS)
심장판막 EDS(cvEDS)는 세 가지 주요 특징을 가진다.심각한 진행성 심장-판막 문제( 대동맥 및 승모판에 영향을 미침), 과도하게 늘어나는 피부, 위축성 흉터, 얇은 피부, 쉽게 멍이 드는 피부, 관절의 과운동성(전신 또는 작은 관절에 한함).
cvEDS는 COL1A2 유전자의 동형접합을 가지는 상염색체 열성 장애이다.
4. 증상
4.1. 근골격계
- 관절에 염좌, 탈구, 아탈구, 과신전이 발생하기 쉽다.
- 진행성 골관절염, 만성 퇴행성 관절 질환, 손가락의 백조목 기형, 부토니에르 기형의 조기 발병이 있을 수 있다.
- 힘줄이나 근육이 쉽게 찢어질 수 있다.
- 척추측만증, 후만증 등 척추의 기형
- 묶인 척수 증후군, 두개경추 불안정성, 환축 불안정성
- 근육통과 관절통
- 한 쪽 다리로 서 있을 때 골반이 반대 쪽으로 떨어지는 트렌델렌버그 자세가 생길 수 있다.
- 무릎에 통증이 있는 혹인 오스굿씨 병
- 유아의 경우, 보행이 지연될 수 있으며(생후 18개월 이상) 기어가는 대신 바닥을 질질 끌며 걷는다.
4.2. 피부
- 비정상적인 피부[8]
- 신축성이 있거나 벨벳처럼 부드러운 피부
- 모든 유형에서의 피부의 취약성[9]
- 피부가 쉽게 찢어짐
- 피부에 쉽게 멍이 듦
- 비정상적인 위축성 흉터[10]
- 튼살이 쉽게 발생
- 눈꺼풀에 과도한 피부 주름 발생
- pseudotumor
- petechiae
- subcutaneous spheroids
- livedo reticularis, and piezogenic papules 등
4.3. 심혈관
- 흉곽출구 증후군
- 동맥 파열
- 승모판 탈출증
- 심장판막 질환
- 수술 중 감염성 심내막염의 위험 증가
- 상행 대동맥의 확장 및 파열(동맥류)
- 기립성 빈맥
- 레이노 현상
- 정맥류
- 심잡음
- 심전도 이상
4.4. 기타
- 틈새 탈장 및 항문탈출증
- 위식도 역류 및 위장 운동 약화
- 자율신경실조증
- Gorlin sign(혀를 코에 댈 수 있음)
- 평발
- 기관기관지 연화증 및 기관허탈
- 자발성 기흉
- 손목 터널 증후군
- 말단마비
- 신경병증
- 소섬유신경병증
- 국소마취제 무반응
- Arnold-Chiari 기형
- 혈소판이 제대로 응집되지 않음
- 비만 세포 장애(비만 세포 활성화 증후군 및 비만 세포증 포함)
- 임신 통증 증가, 산기 출혈
- 자궁경부 부전, 자궁파열
- 양막의 조기 파열
- 청력 손실(일부 유형에서 발생)
- 근시
- 망막 열공 및 망막박리
- 원추각막 및 청색공막
- 안구건조증
- 쇼그렌 증후군
- 수정체 아탈구
- 안지오이드 조흔
- 상안각 주름
- 사시
- 각막 반흔 및 취성 각막 증후군
- 백내장
- 경동맥해면동 누공
- 황반변성
- Craniocervical instability
- 골다공증 및 골감소증
- 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)
- 자폐 스펙트럼
- 투렛 증후군
- 뇌하수체 기능 장애 및 기타 호르몬 장애
- 소화기 흠수장애로 철분, 비타민 B12 결핍으로 인한 빈혈
- 장 운동 저하로 인한 SIBO(Small Intestine Bacterial Overgrowth) 소장 내 박테리아 과형성 연관 증상
5. 진단
피부가 늘어나는 정도와 관절이 펴지는 범위가 지나치게 큰지 확인한다. 피부 조직의 생검과 현미경적 검사를 하기도 하며, 컴퓨터단층촬영(CT)이나 자기공명영상(MRI), 심장초음파검사와 같은 특수 영상 검사를 사용하기도 한다. 특수 X선 검사를 하여 피부 아래에 있는 둥글고 움직이는 몽우리의 특징을 파악할 수 있으며, 비정상적인 척추 굽음증의 정도를 판별할 수 있고, 골밀도가 낮아진 상태를 확인할 수 있다.확실한 진단을 위해서 유전자 검사를 할 수 있는데 해당 유전자 진단으로 국내에서 잘 알려진 병원은 서울대병원 임상유전체의학과, 연세 세브란스병원, 아산병원 유전의학과 등이 있다. 이 외에도 EDS를 진단할 수 있는 병원은 많으니 전화로 미리 확인 후 예약하여 검사를 받는 것이 좋다.
성인 진단의 경우 서울대병원 임상유전체의학과 성인미진단 희귀질환 담당 의사가 있다. 성인의 경우 2차 성징 이후 신체적, 호르몬적 변화가 생기면서 발생하는 다양한 합병증으로 불편감을 겪는 경우가 있기 때문에 성인기에 다발적으로 발생하는 증상에 대해서 소아청소년과 전문의가 놓치기 쉬운 측면이 있다. 따라서 성인의 경우, 자신의 합병증에 따라서 순환기내과, 신경과, 재활의학과, 통증의학과 등의 여러 과의 전문의 도움을 받아야 한다.
6. 지원
질병관리청 산하 희귀질환헬프라인 홈페이지를 이용하면 희귀질환을 관리하고, 진단, 치료 지원 및 의료비 부담 경감 등을 안내받을 수 있다.2023년 기준, EDS는 산정특례(코드V155)를 통해 자부담 10%로 의료비를 지원받을 수 있다.